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为了更有效地实行法治，诸葛亮制定和颁布了一些法令、条例，后来的《蜀科》就是其中的一种。由于诸葛亮赏罚严明，刘备集团的工作效率提高了，统治秩序也进一步稳定。
荆州受挫，北据汉中建安二十年（215），刘备正准备向北进攻，扩大自己的统辖范围，孙权以刘备已经取得益州为理由，派人要求他归还荆州。荆州为刘备集团财政收入的主要来源地之一，是赤壁之战后刘备取得的一份胜利果实，严格说来并不存在借与还的问题，所以他自然不会轻易让给孙权，于是推辞说：等我夺取了凉州，荆州自然归还给你。孙权大怒，认为刘备对荆州借而不还，太不讲信用，不加说明，就派吕蒙夺了长沙、零陵、桂阳三郡之地。刘备闻讯，急忙领兵五万来争。孙刘间的冲突眼看就要升级。正值此时，曹操打败张鲁，平定汉中，进而直接威胁巴、蜀。刘备权衡利害，不得已与孙权讲和，约定孙权统辖江夏、长沙、桂阳，刘备享有南郡、武陵、零陵三郡，然后迅速回防益州。这样，刘备虽然丢掉了一些地盘，却避免了与孙权的一场火并，得以腾出力量与曹操在汉中周旋。
荆州受挫后，夺取汉中，并把它作为对付曹操的军事据点，已成为刘备集团的一个战略目标。汉中周围群山环绕，中间是汉水盆地，土厚民丰，是一个十分重要的战略要地。刘备如能占有汉中，进可以伺机出军中原，袭击曹操，退可以拥有雍州（今陕西西安市西北）、凉州（今甘肃张家川）。汉中本属益州，曹操从张鲁手中夺下汉中后，蜀中上下一日数十惊，刘备想用斩首示众的办法制止慌乱，都无济于事。当时曹操的谋臣刘晔劝曹操一鼓作气，灭掉蜀汉。曹操考虑到自己后方不稳，控制汉中又需要大量的人力物力，所以没有采纳他的建议。实际上，后来曹操控制汉中都没有足够的力量。建安二十三年（218），曹操以夏侯渊、张郃守汉中。刘备采纳谋臣法正的建议，让诸葛亮驻守成都，负责供应军需，自己率兵进攻汉中。二十四年（219），刘备在汉中西南的定军山（今陕西勉县东南）与夏侯渊对阵，令老将黄忠出击，消灭了夏侯渊。曹操迅速率军从长安赶来，企图夺回失地，刘备自信地说：曹操即便赶来也没用，我肯定夺下汉中了。刘备占据险要，任凭曹操多次挑战，始终不出兵交锋。日子一长，曹军开小差的日益增多，到这年夏天，曹操仍然一筹莫展，不得已撤军回了长安，刘备终于实现了占领汉中的目标。这年秋天，刘备自立为汉中王，提拔魏延为督汉中镇远将军，领汉中太守，留守汉中，自己迁至成都。
同年七月，关羽接到刘备命令，乘曹操汉中失利，东部又疲于淮南防御孙权的时机，对曹军占领的襄阳和樊城（今湖北襄樊市）发动了进攻。结果曹军大败，于禁、胡修、傅芳等曹军将军或者被俘、或者投降。关羽在荆州的节节胜利，吓得曹操准备迁都，也使孙权极度不安。在曹操的离间下，孙权放弃已经很脆弱的孙、刘联盟，派吕蒙袭取了关羽的后方公安、江陵，关羽弃樊城回救，兵败被杀，刘备失去了荆州。
第三节刘备称帝后的蜀汉刘备称帝，兵败猇亭建安二十五年（220），曹操病死，曹丕代汉称帝，建立魏国。为了继承汉统，第二年，诸葛亮等人也请刘备称帝，刘备还想推脱，诸葛亮劝道：“今曹氏篡汉，天下无主，大王刘氏苗族，绍世而起，今即帝位，乃其宜也。士大夫随大王久勤苦者，亦欲望尺寸之功耳。”认为刘备称帝既合理，又必要，刘备于是在这年四月正式称帝，国号汉，也叫蜀或蜀汉，定年号为“章武”。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。同年五月，立刘禅为太子。章武元年（221）七月，刘备决定进攻孙权。赵云和其他一些文武大臣谏阻说，蜀国的当务之急是早图关中，控制黄河、渭水上游，讨伐曹魏，而不是讨伐孙权。吴蜀一旦交战，祸福难料。但刘备拒绝接受这些意见，下决心夺回荆州，为关羽报仇。
关羽是刘备的生死患难之交。关羽早年跟随刘备，寝则同床，恩若兄弟，在大庭广众之下，常常整日侍立护卫，不辞艰险。后来，他们又共同经历了四处奔波、寄人篱下的岁月。建安五年（200），官渡之战前，刘备被曹操打败，关羽也被曹操捉去。曹操十分佩服关羽的为人，任命他做了偏将军，又封他为汉寿亭侯。关羽却始终不为所动，他说：“吾受刘将军厚恩，誓以共死，不可背之。”不久，关羽果然寻机逃回刘备身边。刘备、诸葛亮先后入蜀以后，关羽依然留守荆州，为保证刘备夺取益州作出了很大贡献。关羽突然被孙权杀死，刘备从感情上始终难以接受，所以他不可能不为关羽报仇。这一点连曹魏的刘晔都料到了，他说：关羽与刘备，义为君臣，恩犹父子，关羽死了，刘备不为他兴军报仇，怎么着也是说不过去的。另外，从当时刘备集团的利益看，刘备也确有攻击孙权，夺回荆州的必要。诸葛亮隆中对策为刘备制定的蓝图中，把占据荆州作为刘备能否完成帝业的重要条件之一，现在失去荆州，北面失去作为屏障的汉、沔地区，直接受到来自曹操入侵的威胁，东南失去大量物质财富的来源，刘备仅靠蜀中益州，处境是非常艰难的。而且，就当时吴蜀两国形势看，刘备凭借地理优势，如果指挥得当，也不是没有打败东吴军队，夺回荆州的可能。所以，尽管有许多大臣谏阻，刘备还是没有改变东征的决心。
遗憾的是，刘备指挥失当，导致了这次东征失败。
临出发前，张飞被部将刺杀。孙权听说刘备东伐，赶紧派使者向刘备请和，孙吴南郡（今湖北江陵东北）太守诸葛瑾（诸葛亮的哥哥）也写信给刘备，劝他不要以兵戎相见，刘备都未予理睬。蜀军由三峡顺流而下，攻破孙吴的巫县（今四川巫山）、秭归（今湖北秭归）守军。为了便于固守荆州，孙权一方面遣使向魏称臣，避免两面受敌，一方面迁都武昌（今湖北鄂城），任命年轻大将陆逊为大都督、假节、安西将军，督将军朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等五万大军，进驻夷道、夷陵，加强西线防务。章武二年（222）二月，刘备率军从秭归分两路出发攻吴。黄权请战说：吴人悍战，我们顺流东下，进易退难，我请求当先锋同敌人交兵，陛下宜为后镇。刘备未予采纳，而是自统主力军，在江南岸沿山势东进，最后在猇亭（今湖北宜都西北）一带扎营。与此同时，刘备还派侍中马良到五谿蛮地区安慰动员，结果，五谿蛮积极出兵响应。蜀军自巫峡至夷陵界，树栅连营七百余里，立几十营，凭借高处，据守险要，气势锐盛。陆逊见此情形，只得不与蜀军交战，等待时机。由于蜀军在山地布阵，兵力难以展开，而且劳师费时。双方在猇亭对峙将近半年，蜀军弱点逐渐暴露出来。蜀军没机会与吴军决战，粮草物资一天天减少，士气逐渐低落。刘备急于求成，改变战略，命水军也全部登陆，进入山林。陆逊见有机可乘，立即下令全线出击，让士兵每人带一把茅草，包围蜀军，一边放火，一边进攻，结果连破蜀军四十余营。蜀军损失惨重，丢掉了四万多人，舟船、器械、水步军资也损失殆尽。刘备连夜向西突围，抄小道逃往白帝城（今四川奉节县东）。
诸葛亮辅政，平定南中猇亭战败，刘备愧恨交加，他曾惭愧地说：我竟败在陆逊手下，难道是天意吗！加上军旅劳顿，积劳成疾，刘备竟一病不起，留在白帝城。孙权由于害怕曹魏乘机袭击后方，没有攻入蜀境，而是遣使请和；刘备一败涂地，无力再战，只得同意议和。刘备惨败的消息传到成都，诸葛亮大为震惊，叹息说：如果法孝直（法正）不死，一定会劝阻主上东征，即使东征，也不会导致这样的局面。章武三年（223）四月，刘备病情恶化，死于白帝城永安宫，终年63 岁。临终前，他派人把诸葛亮请到白帝城，托付后事。他恳切地对诸葛亮说：“君才十倍于曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子刘禅可辅佐，则辅佐之，如其不行，君可取而代之。”诸葛亮哭着说：我一定竭尽全力，效忠贞之节，死而后已！于是刘备对刘禅说：我死之后，你要把丞相看作父亲一样，和他共同治理蜀汉。刘备又留下遗书，叮嘱刘禅不可懈怠。凡事不能以为是小恶就随便做，也不能以为是小善而不去做。这年五月，刘备的梓宫运回成都，葬在惠陵，谥号昭烈皇帝。
刘备死后，太子刘禅即皇帝位，史称后主，改元建兴。刘禅封丞相诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。由于刘禅庸碌无为，不谙政事，蜀国政事无大小，全由诸葛亮决断定笃。正如后主对诸葛亮所说的那样：“政由葛氏，祭则寡人。”
诸葛亮辅政后的第一件大事是恢复和孙吴的联盟。刘备东征孙权失败，不但使蜀汉军事力量大为削弱，而且导致了内部政局的不稳。为了稳定政局，发展生产，恢复经济，全力对付曹魏， 诸葛亮于223 年派邓芝出使孙吴。双方经过谈判，孙权断绝同曹魏的关系，重新和蜀汉结成联盟。此后，吴蜀双方使臣往来不断，蜀汉减轻了东顾之忧。外交上的成功，为诸葛亮集中精力整顿内政、平定南中叛乱，提供了有利条件。
225 年三月，诸葛亮亲率大军南征平叛。
蜀汉的南部地区，包括今四川南部和云南、贵州，通称南中地区，当时这里居住着一些称之为“西南夷”的少数民族。诸葛亮在《隆中对》中曾设想“南抚夷越”，把这里建成刘备集团的统治后方。刘备占领益州后，诸葛亮选派善于处理民族关系的安远将军邓芳治理南中地区，取得了较好的成绩。刘备东征失败后，南中四郡益州（今云南晋宁）、永昌（今云南保山东北）、牂牁（今贵州贵阳一带）、越帯ń袼拇ㄎ鞑啦猓嗉谭⑸伺崖摇Ａ醣杆篮螅窈捍臣枘眩罡鹆寥弥掷钛细崖沂琢臁⒁嬷菘さ暮鹤搴狼康刂饔宏＇写了一封信，劝他权衡利害，停止叛乱，以图“抚而不讨”，但遭到雍辏Ь芫宏＇回信说：天无二日，土无二王，现在天下分裂，三国鼎立，使我们不知所归。企图自立一方。诸葛亮考虑到刘备刚死，内部不稳，对南中的叛乱分子暂时采取了克制态度。
吴蜀联盟的恢复，内部政局的稳定，使平息叛乱的时机成熟起来。诸葛亮进军南中，兵分三路。诸葛亮率西路攻打越帯母叨ㄔ碇衣识肪ゴ驙櫊樀闹彀罨致手新肪敝敢嬷莸挠宏＇。诸葛亮和马忠率领的东西两翼很快打败叛军，先后收复越瘡、牂牁。然后诸葛亮指挥三路大军会合，集中围攻叛乱中心益州。
诸葛亮的军队到达益州时，叛军内部发生分裂，雍辏П簧保钡厣偈褡迨琢烀匣翊嬗宏＇为头领，继续与蜀军对抗。孟获勇猛顽强，在当地少数民族中威信很高。当蜀军即将与孟获交战时，诸葛亮突然下令，对孟获只能生擒，不许伤害。原来，诸葛亮率军出发时，前来送行的参军马谡曾对他说：“南中恃其险远，不服久矣，虽今日破之，明日复反耳。。。夫用兵之道，攻心为上，攻城为下，心战为上，兵战为下，愿公服其心而已。”进入益州后，诸葛亮获悉，孟获虽然作战勇敢，却缺少谋略，估计打败他不成问题。这时，诸葛亮想起马谡的临别赠言，觉得这是施行“攻心”战术的一个良好时机，于是决心从孟获入手，改变南中地区过去经常叛乱的局面，治理好南中。果然，经过一场激战，孟获兵败被捉，事后诸葛亮让军队摆开阵势，让孟获观看，以便观察孟获的态度。诸葛亮一面陪着观看，一面故意问孟获：你看，这样威严的军队你能打得赢吗？孟获很不服气地说：先前我不知虚实，所以被你用计打败。如果再有机会的话，我一定能够打败你们。诸葛亮听了他的话，笑了笑，爽快地放他回去，让他整军再战。孟获回去后集合好部众后，果然又来交战，又战败被捉。诸葛亮见他还不服气，又放走了他。如此一捉一放，前后七次。孟获逐渐认识到诸葛亮智谋高强，却并不存心与“夷人”为敌。他手下的“夷人”也逐渐弄明真象，不愿再打下去了。当最后诸葛亮又要放他走时，孟获心悦诚服地对他说：“公，天威也，南人不复反矣！”七擒七纵孟获的故事后来被广泛传播。此后，诸葛亮相继平定南中其他地方，一直打到南边的滇池（今云南晋宁东）。每平定一处，诸葛亮都保留原有少数民族的部落组织，留用原有的酋长，对一些有影响的少数民族上层人物，还授予高官。诸葛亮的军队纪律严明，禁止烧杀抢掠，注意搞好同当地少数民族的关系。这样，诸葛亮妥善地解决了蜀汉政权和南中地区的关系。诸葛亮班师后，并没留驻大批军队，而是继续采取拉拢安抚的政策。为了改变南中地区的落后面貌，诸葛亮派人在这里推广汉族地区先进的农业生产技术，提倡兴修水利，发展生产。后来南中发展成为蜀汉政权比较稳定的后方和财政收入来源地。那里的金、银、丹漆、耕牛、战马以及其他物资，被大量地运送出来，补充了蜀汉政权的财政和军事之需。蜀汉政权从南中征得的大批士兵，发展成为一支作战勇敢的“飞军”。诸葛亮在世时，南中地区一直比较安定，这与诸葛亮善于调整民族关系是分不开的。
南中平定后，蜀汉后顾之忧解除。诸葛亮于是集中力量，练兵习武，准备大举北伐。
北伐中原，出师未捷北伐曹魏，统一中国，是诸葛亮《隆中对》中的既定目标。荆州丧失后，两路出兵北伐的条件已不具备，但诸葛亮并没放弃北伐的计划。这时北伐，虽然不可能统一曹魏，却能够起到以攻为守的作用。
建兴四年（226），魏文帝曹丕病死，其子曹叡即位。消息传来，诸葛亮认为