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毛文龙以明朝封疆大吏的身份，在皇太极继位后与之多次联系，相约和好，以维持边界安定。由于他的这种独特地位与作用，崇祯皇帝即位后，继承先帝对他的优容方针。
然而朝廷中也有一些大臣以为毛文龙拥兵跋扈，千方百计对他加以掣肘。毛文龙对于自己势处孤立，动遭掣肘，向皇帝表示不满。崇祯皇帝对他劝慰有加：毛文龙本以义勇简任东江，数年苦心，朕所洞鉴，人言何足置辩！户部以为毛文龙虚冒军饷，派员前往核实，意欲裁减军饷。毛文龙上疏皇上，认为这是把皮岛一地兵员作为他辖境诸岛兵员总数，太过于昧良心。崇祯皇帝也不同意户部这种做法，在给毛文龙的批复中说，毛文龙辖境，辽民避难，屯聚海岛，荷锄是民，受甲即兵，不能与内地一概而论。他鼓励毛文龙乘机奋勇，著有显效，谁得以糜饷为借口！显然，皇帝不赞成以糜费军饷的口实对毛文龙进行钳制，而主张对远在海外孤军奋战的毛文龙采取特殊政策，不妨在军饷方面稍许宽松一点，以激励其奋勇报国之心。平心而论，虚冒军饷是当时边防各镇的普遍流弊，并非毛文龙所独有。何况，毛文龙为了应付皮岛等岛屿以及金州驻军的开支，除了朝廷固定军饷外，还从经商收入中每月拿出白银十万两尽充军饷。因此崇祯皇帝所说“准得以糜饷为借口”是言之有理的。
但是，崇祯元年新任督师蓟辽兼登莱天津军务袁崇焕却不如此看问题。袁崇焕以钦差大臣出镇行边督师，毛文龙毫无疑问在他的节制之下，他早就听说毛文龙在海外多年，势如割据，不受节制。在离京前，他与内阁辅臣钱龙锡谈到平定辽东事宜时，并不把收复失地摆在首要地位，而是明确主张“先从东江做起”，集中精力对付毛文龙，所采取的的基本态度又是非常冷酷的：可用则用之，不可用则杀之。作为钦差督师的下马威，首先在经济来源上卡住毛文龙，迫使他就范。在这种背景下，他中严海禁：不许登州一船出海，凡运往东江（皮岛）的物资装备，一概由宁远近海的觉华岛（今菊花岛）经由旅顺口转运至东江；而先前由天津所运的粮料，也改由觉华岛起运，必须经督师衙门挂号方许出海。这一举措不仅控制了毛文龙粮饷装备的供给渠道，而且切断了他海上贸易的命脉，无疑给毛文龙致命一击。
毛文龙只得向皇帝申诉：自从受到几十份奏疏诽谤以来，早已心如死灰，只因圣恩未报，才力疾以做未完之事，这是臣的愚忠，并非栖栖恋位。谁知袁督师封锁登州沿岸，不许一船出海，以致客船畏法不敢前来，故而部下士兵慌忙说：是拦喉切我一刀。
“拦喉切我一刀”，道出了毛文龙对袁崇焕的看法。崇祯皇帝对此没有表态，他有他的难处，当他任命袁崇焕为督师时，已经授予他尚方宝剑，可以全权处置蓟辽及登莱天津一切事宜，当然包括东江在内。毛文龙见皇上没有表态，再上一疏，倾诉他孤撑海外的苦衷：责臣虚冒军饷，是朝臣终于未明，而使臣心终于不白。并非臣冒领军饷贪图金钱，只不过力图恢复辽土。臣一介末弁，孤处天涯，曲直生死唯命是从，岂敢哓哓取憎？实在是文臣误臣，而非臣误国。毛文龙似乎已经预感到将要发生的祸变，所以对皇上慨乎言之：诸臣独计除臣，不计除奴，将江山而快私忿，操戈矛于同室——这是他对袁崇焕此番督师的总体评价。
“将江山而快私忿，操戈矛于同室”，看来并非耸人听闻之词，因为毛文龙讲此话时已经离死期不远。事实就是如此。令人费解的是，袁崇焕受命督师辽东，为何不调动一切力量一致对外，而要同室操戈呢？崇祯皇帝只好充当和事佬，因为他已经承诺只要袁崇焕实现“五年复辽”的大计，一切可以便宜从事，朝廷不加掣肘，所以他只得淡淡地答复毛文龙：军中一切事宜，当从长商榷。这位明朝的末代皇帝无论如何没有料到，时隔不久毛文龙就身首异处，再也无法“从长商榷”了。据袁崇焕杀毛文龙以后向皇帝报告：自去年（崇祯元年）十二月，臣安排已定，（毛）文龙有死无生矣。可见衰崇焕要杀毛文龙早已成为定局，他先前所说“可用则用之，不可用则杀之”，前半句不过是一个幌子。他曾在皇帝面前夸下五年复辽的海口，手持尚方宝剑，统揽辽东军事大权，不能容忍再出现那种“经抚不利”的互相掣肘现象，因此他要求朝廷撤销辽东巡抚与登莱巡抚两个建制，对于一向不听节制的毛文龙当然不能坐视。然而毛文龙不仅有一支独立的武装，而且深受皇帝信赖，除了用尚方宝剑先斩后奏，别无他法。
进士出身的袁崇焕毕竟比行伍出身的毛文龙工于心计，而且督师的官衔和权力也使他处于主动地位，精心策划了一个圈套，让毛文龙来钻。为了麻痹毛文龙，他一边凑发十万两军饷，以缓解毛文龙的怨气；一边以面授方略，商议东西夹击的军事计划为名，邀请毛文龙离开皮岛赶赴三岔、旅顺间。据日后袁崇焕自己在《蓟辽督师袁崇焕题本》中声称：“凡此，皆愚之也，（毛）文龙果堕彀中。”毛文龙到底是一介武夫，至死都没有识破督师大人算计他的圈套，还特地赶到宁远去参见袁督师，表示对于顶头上司的礼节。袁崇焕为何不在宁远自己的地盘将毛文龙擒杀？那是考虑到毛的部下不能亲眼目睹，恐怕激成事变而负隅顽抗，残局反而不好收拾。他决定深入海岛，到穴中擒虎，便与毛文龙约定，在双岛再次会晤，兼带检阅东江官兵。
崇祯二年五月二十九日，袁崇焕抵达距旅顺口陆路十八里水路四十里的双岛，次日毛文龙从皮岛赶来，双方拜会与回拜，礼尚往来，丝毫看不出有何异常。
六月初三日，袁崇焕弃舟登上双岛检阅军队，毛文龙率东江将官列队欢迎。次日，毛文龙设宴为督师大人接风。席间，两人密谈至晚间，据《蓟辽督师袁崇焕题本》奏报，内容如下。
袁试探道：“久劳边塞，杭州西湖尽有乐地。”
毛应答道：“久有此心，但唯我知灭奴孔覈，灭了东夷，朝鲜文弱，可袭而有也。”
袁：“朝鲜不勤远略，当有代劳者。”
毛：“此处谁代得？”
看似闲聊，字里行间却充满了火药味，袁督师要毛帅交出兵权告老还乡，毛帅则反唇相讥，大有此地舍我其谁的意思。
六月五日，袁崇焕在双岛召集毛部将士，犒赏随毛前来的三千五百人。毛文龙进入袁崇焕营帐面谢，袁崇焕要将官们也进来，逐个询问姓名，不料都说姓毛，毛文龙在一旁解释：俱是敝户小孙。袁崇焕说：你们那里都姓毛，是出于不得己。这样好汉人人可用。我宁远前线将官有许多俸禄，士兵有许多粮饷，仍然不能温饱，你们海外辛苦，俸禄不足以养家糊口，情实酸痛。你们受本部院一拜。为国家出力，自后不愁无饷。这一席话既有同情又有煽惑，不加掩饰地流露了要收拾毛文龙，整编其军队的意思。
眼看时机成熟，袁崇焕便单刀直入向毛文龙兴师问罪：本部院与你谈了三日，只道你回头是迟也不迟。那晓得你狼子野心，总是一片欺诳，到底目中无本部院犹可，方今圣大子英武天纵，国法岂容得你！
不容毛文龙申辩，袁崇焕立即当众宣布毛文龙十二条当斩之罪：一，九年以来兵马钱粮不受经略巡抚管核；二，全无战功，却报首功；三，刚愎撒泼，无人臣礼：四，侵盗边海钱粮：五，自开马市，私通外夷；六，亵朝廷名器，树自己爪牙；七，劫赃无算，躬为盗贼：八，好色诲淫；九，拘锢难民，草菅民命：十，交结近侍；十一，掩败为功：十二，开镇八年，不能复辽东寸土。
即使袁崇焕所说全是事实，这十—二条中也只有二三条够得上称为罪状，其余各条大多为官场和车队的通病，并非毛文龙所独有，如果以此定“当斩之罪”，那么当斩的官僚、将领多得很，何必非斩毛文龙不可？况且毛文龙毕竟有牵制后金（清）军队的功劳，这是令毛文龙和旁观者难以心服口服的，然而此时已经没有讨价还价的余地了。袁崇焕说完十二条罪状之后，面向京城方向请命：“缚文龙，去冠裳！”
一向桀骛不逊的毛文龙岂肯在自己的地盘就范。袁崇焕申斥道：你道本部院是个书生，本部院是朝廷一个首将。尔欺君罔上，冒兵克饷，屠戮辽民，残破高丽，扰登莱，尔罪岂不应死？接着向在场的毛部将士大人声说：今日杀了毛文龙，本部院不能恢复全辽以还朝廷，愿试尚方（剑）以偿尔命。毛文龙如此罪恶，尔等以为应杀不应杀？若我屈杀文龙，尔等就来杀我。其实他早已命随行的参将布置停当，毛部将士已无反抗的可能。众将官相视火色叩头哀告。毛文龙以为处死他是皇上的旨意，只得求饶：文龙自知死罪，只求恩赦。
袁崇焕毫不松口：你不知国法久了，若不杀你，尔江一块国土非皇上所有。说罢，朝西叩头请旨：臣今诛文龙，以肃军政，镇将中再有如文龙者，亦以是法诛之。臣五年不能平奴，求皇上亦以诛文龙者诛臣。然后取下尚方宝剑，交给旗牌官，立即将毛文龙斩于帐前。
一代枭雄威震辽东的总兵，没有死在努尔哈赤和皇太极的手下，而死在督师钦差的尚方宝剑之下，对于毛文龙而言是悲剧的结局，对于袁崇焕而言是悲剧的开端。
待改编了东江军队后，袁崇焕为毛文龙举行了祭礼，在他的灵柩前拜祭道：昨日斩尔，乃朝廷大法，今日祭尔，乃我辈私情。
袁崇焕离开双岛，经旅顺口返抵宁远后，写了洋洋数千言的奏疏——《蓟辽督师袁崇焕题本》，在列举毛文龙的罪状及处斩的全过程之后，向皇上流露出惶恐的心情。尽管皇上赐予尚方宝剑，可以便宜行事，但毛文龙也有先帝赐予的尚方宝剑；生手，与一般总兵地位迥异。大敌当前，未经请示，竟然擅杀一名大帅，此事非同小可，无怪乎他要“战惧惶悚之至”，“席藁待罪”了。
崇祯皇帝获悉此事后，大为震惊，考虑到毛文龙既然已死，目前正要倚重袁崇焕收复辽东，不得不改变先前对毛文龙的优容态度，支持袁崇焕，表示“阃外原不中制，不必引罪”。
这一事件的处置，对于崇祯皇帝而言，实在是不得已而为之。因为他已把辽事全盘托付给了袁崇焕，由他全权处理，将在外君命有所不受，处夕E毛文龙自然难以问罪。他只要求袁崇焕能实现五年复辽的诺言，在此前提下，一切都可以听任他便宜行事。
对于袁崇焕而言，杀毛文龙人错特错，于己于国都无好处。
于己，他在杀毛文龙时曾发誓：我若不能恢复辽东，愿齿尚方（剑）以谢尔；在给皇帝的奏疏中也说：臣五年不能平奴，求皇上亦以诛文龙者诛臣。但是恢复辽东的军事行动尚未开始，先自同室操戈，削去自己的右臂，无异于把自己逼上了绝路，如果不能实观五年复辽的承诺，那么只有一死。一语成谶，不幸而被言中，袁崇焕果然比毛文龙死得更惨
（将另文细表）。正如谈迁在《国榷》中所说：“（袁氏）杀岛帅（毛文龙）适所以自杀也”。
于国，临敌斩帅乃兵家大忌，内部窝里斗的结果，使皇太：吸发兵南下没有了后顾之忧，不费一兵一卒而坐收渔翁之利。毛文龙所说“将江山而快私忿，操戈矛于同室”并非夸张之词。夏允彝《幸存录》的评论还是比较客观公止的：“（毛）文龙当辽事破坏；之后，从岛中收召辽人，牵制金、复、海、盖（按：指辽东半岛金州、复州；海州、盖州四卫之地），时时袭东，有所斩获，颇有功。但渐骄恣，所上事多浮夸，索饷又过多，朝论多疑而厌之者，以其握重兵，又居海岛中，莫能难也。”袁崇焕杀毛文龙反映了朝论的这种倾向。但是从全局看，毛文龙作为平辽将军的存在，毫无疑问对后金（清）是一大威慑力量，是他们南—卜进关骚扰的后顾主忧，有着不可忽视的战略意义。对此，袁崇焕也不否认：“东江一镇，乃牵制之必资也。”
尽管皇帝对袁崇焕杀毛文龙不予追究，但是朝廷有关方面官员还是进行了委婉言批评。
《明清史料》所收的两个题本最能说明问题。负责监察兵部的兵科都给事中张鹏云说：毛文龙所控制的旅顺附近的金复海盖四州，实为要地，与宁远可以呼吸相通，倘驻兵于此，平时可以壮声势，战时可以探虎穴。兵科给事中宋呜梧也说：兵法讲究犄角以牵制，多方以误之，当后金全师出击时，如能分疲其势，就能使其攻捣徒劳。如能掌控复州盖州以及东江一带，以窥辽沈，尤为全策。都旁敲侧击地肯定了毛文龙及其辖地在牵制后金（清）军队方面的战略作用。
止因为如此，后金（清）方面早就把毛文龙视力眼中钉，对他软硬兼施，但征讨与招降都没有收到什么效果。皇太极无法做到的事，袁崇焕帮他做到了，岂不令亲者痛仇者快吗？毛文龙被杀的直接后果，便是几个月后发生的“己巳之变”——后金军队突破长城边关兵临北京城下。这一事件从反面证明，毛文龙的牵制作用一旦解除，后金（清）就可以肆尢忌惮地长驱南—卜，足以令人深省。
当时的一些官员已经看到了袁崇焕杀乏文龙与“己巳之变”之间的联系。候补科阮震亨在传闻毛文龙部将有背叛迹象时，表示不胜惊忧：弹丸海岛一旦落入敌人之手，足以为明朝大患，扬帆上下，可以无所不攻。兵科给事中陶崇道也以岛兵告变，指责袁崇焕假公济私，毛文龙无罪就戮，为今之计，应当尽快把在京师的毛文龙之子派去安抚。但为时已晚，毛文龙