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崇祯十二年（1639）五月，张献忠在谷城重举义旗。义军很快打垮守备谷城官军，杀了县令阮之钿和巡按御史林铭球，拆毁城垣，劫库纵囚。明监军道张大经和马廷宝、徐起祚被迫投降。张献忠离开谷城时，把官府上下大小官员向他索贿的名单、数字和时间，都详细地写在城内外的墙壁上，使百姓看清了明朝政治的腐朽。
张献忠再起时，罗汝才、马守应部也起而响应，并到谷城与张献忠会合。隐伏在商雒山中的李自成也重整旗鼓，经湖北郧、均地区进入河南。农民起义的烽火，又一次在中原大地上熊熊燃烧起来。
熊文灿得知义军再起的消息，立即调左良玉和罗岱领兵追剿。张献忠将大军埋伏在房县以西的罗猴山，张网布阵，并派出一支队伍佯攻败退，引诱官军入山，伏兵围攻，官军一万多人全部溃散，罗岱被活捉，左良玉丢盔弃甲，伏鞍而逃，连军符印信也丢失了。崇祯帝一怒之下，撤了熊文灿的职，并予逮杀；左良玉降三级，带罪随军立功。接着，改派大学士、兵部尚书杨嗣昌督师，总督以下并听节制，再次展开对农民军的大规模围剿。
杨嗣昌一到襄阳，就抛出他策划的“四正”、“六隅”、“十面张网”
的战略。会师十万，并檄河南、四川、陕西、郧阳诸抚镇将领，分扼冲要，① 《平寇志》卷十二。
主要任务是全力围剿张献忠和李自成。起初，张献忠不了解情况，接连失利，非常被动。后来通过情报摸清了官军底细，他说服罗汝才，两军联合，加强了义军的力量。义军“以走制敌”、“避实击虚”、出没无常的战术对付官军。同时，张献忠加强了情报工作，派出很多机灵的军士扮成商人小贩，四处探听消息。老百姓也常把官军的动向告诉义军，还常给张献忠的队伍做向导。因此，能及时掌握敌情，迅速采取军事行动，打得官军措手不及。然后迅速转移，使官军摸不清义军的去向，难以追击。官军的主力部队不是扑空，就是遭到埋伏而损兵折将。但是，义军被困在官军的包围圈里非常不利，随时都有被围歼的危险。为此，张献忠认为必须彻底粉碎官军的围剿计划，跳出圈外去作战，才能更有力地打击官军。
崇祯十三年（1640）闰正月，张献忠在枸坪关被左良玉击败，率部突入四川。入川途中，在太平县的玛瑙山又受到郑崇俭和左良玉的夹击，伤亡惨重。接着又受到湖广军、四川军和陕西军的追击堵截，义军连受重创，退居兴安归州山中，又被左良玉等军围住，义军陷于困境。为此，张献忠利用杨嗣昌和左良玉的矛盾，派人携重宝贿左良玉，说：“献忠在，故公见重。公所部多杀掠，而阁部猜且专。无献忠，即公灭不久矣。”①左良玉斗志松懈，张献忠乘机收聚散亡，在山民的帮助下，走出兴安，与罗汝才等部会合。张献忠又利用四川巡抚邵捷春和杨嗣昌之间的矛盾，集中兵力，猛攻邵捷春防守的新宁（今四川开江）。邵捷春根本没有想到义军如此神速，官军一触即溃。义军突破新宁防线后，顺利地进入了四川。义军的入川，打破了杨嗣昌的围剿计划，并在军事上也从防御转入了进攻。杨嗣昌刚愎自用，满以为官军已把张献忠、罗汝才等部包围在鄂、川、陕三省交界地区，胜利在握了。但实际上是“总督之令不能行于将帅，将帅之令不能行于士卒”①。张献忠尽量避免与官军打阵地战，而采取“以走制敌”的策略，一昼夜能行三百余里，快速流动，常常把官军搞得顾此失彼，腹背受敌，疲于奔命。
崇祯十三年十二月，杨嗣昌眼看无法消灭义军，就采用“招抚”办法，妄图分化瓦解。他宣布赦免罗汝才罪，归降者授以官职，唯不赦张献忠，有能擒获张献忠者赏万金，封侯爵。但第二天杨嗣昌驻地的墙壁上就出现“有能斩督师来献者，赏银三钱”②的布告。义军针锋相对的回击，使得杨嗣昌非常沮丧，并怀疑左右都通义军。
崇祯十四年（1641）正月，张献忠已在四川转战了近半年。这时，义军在开县黄陵城被官军左良玉部追及，左部参将刘士杰、游击郭开力立即出战，义军以逸待劳，张献忠抽出一支精兵绕到官军后方出击。左良玉逃走，刘士杰、郭开力被击毙，官军将士死伤过半，义军获得全胜。
接着，张献忠挥师出川，一昼夜急行军，兵锋直指鄂中。当义军到达当阳时，驻守的官军还在睡梦之中。张献忠还作了一首歌谣嘲笑官军：“前有邵巡抚（邵捷春），常来团转舞；后有廖参军（廖大亨）③，不战随我行。好个杨阁部（杨嗣昌），离我三天路！”①① 《明史》卷二七三《左良玉传》。
① 《怀陵流寇始终录》卷八。
② 《明史》卷二五二《杨嗣昌传》；《绥寇纪略》卷七。
③ 邵捷春被逮，其军由廖大亨代之。见《明史·邵捷春传》。
① 《滟滪囊》卷一。
二月，张献忠率部攻克襄阳。襄阳是明朝的军事重镇，军需饷银，都聚集在城内。张献忠以所获饷银，分十万两赈济饥民，并将襄王朱翊铭和贵阳王朱常法等处死。义军受到百姓的拥护，欢声雷动。至此，张献忠完全粉碎了杨嗣昌的“四正六隅”计划，彻底摧毁了他所谓的“十面网”。杨嗣昌听说张献忠挥军出川，急忙逃回宜昌。在沙市他得知李自成攻破洛阳，杀了福王的消息，自知死罪难逃，因而忧惧而死。左良玉被削职，带罪领兵。
义军接着又渡长江攻下樊城，与罗汝才合兵北上。四月，攻应山不下，转攻随州，克之。六月，张献忠率部打南阳，东略信阳。七月，张献忠又陷郧西，至信阳。杨嗣昌死后，崇祯帝命陕西三边总督丁启睿接任督师，继续围剿义军。原在一边观望不战的左良玉，亦率部前来追击张献忠。秋八月张献忠在信阳为左良玉部所败，带伤出商城，走英山方向，又被王允成击败，“众道散且尽，从骑止数十”。在此之前，罗汝才与张献忠不合，投奔了闯王李自成。信阳败后，张献忠也往投李自成。李自成“以部曲遇之，不从，自成欲杀之”，为罗汝才阻止。罗汝才私赠五百骑，张献忠自河南经安徽东下。这时，李自成的义军正围攻开封。督师丁启睿和左良玉等官军主力，都北上救援开封。年底，张献忠乘间陷亳州，入英、霍山区，与“革左五营”相见，“革左五营”是由老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱地王蔺养成五营联军组成的。从此，义军的声势又复振。
崇祯十五年（1642）二月，张献忠率汇合后的义军，攻陷舒城、六安，进克庐州，杀知府郑履祥。又连下无为、庐江，并在巢湖训练水军。接着又打败了总兵官黄得功、刘良佐的官军。张献忠义军的胜利，使“江南大震”。凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被逮治，起用马士英代之。十月，张献忠义军被官军刘良佐部击败，张献忠率部西走郸水。“革左五营”北投李自成。左良玉为避李自成，尽撤湖广兵东下。张献忠乘机攻占黄梅。
崇祯十六年（1643）正月，张献忠率部乘夜攻下郸州。三月，义军连下郸水、黄州、麻城。在麻城，张献忠招募得数万人。五月，义军西取汉阳，从鸭蛋洲渡过长江，迅速攻占武昌府城。武昌为楚王朱华奎的王府所在地。守城官吏闻风而逃，楚王所募兵为之内应，大开城门迎接义军。张献忠处死楚王后，“尽取宫中金银各百万，辇载数百车不尽”①。发银六百余万两，赈济武昌、汉阳、六安等地饥民。
在武昌，张献忠自称“大西王”，建立了大西农民政权。设六部和五军都督府，及委派地方官吏。“改武昌曰天授府，江夏曰上江县”，并开科取士，招揽人才，共录取进士三十名，廪膳生四十八名，都授以州县官职。这时，李自成也在襄阳建号称王，并对张献忠占据武昌十分不满。李自成使人贺曰：“老回回已降，曹革左皆死，行及汝矣。”此时，左良玉兵复西上，大西政权官吏多被擒杀。“献忠惧，谋去之”②。两境相接，形成了并立的两大农民军势力。张献忠力弱，无法与李自成对抗。八月，张献忠率部南下湖南，以二十万重兵攻占岳州。随后进攻长沙，明总兵尹先民、何一德投降。张献忠占据长沙后，宣布免征三年税粮。接着，又攻取衡州及其所属州县，所到之处，义军纪律严明。清人刘献廷记载说：“余闻张献忠来衡州，① 《平寇志》卷六。
② 《罪惟录·列传》卷三一。
不戮一人，以问娄圣公，则果然也。”①九月，义军攻占永州，兵威所震，使广东南雄、韶州属县的官兵“逋窜一空”。明分巡南韶副使王孙兰吓得自缢而死②。十月，义军占领杨嗣昌老家常德府武陵县，对杨嗣昌父子及其家族仗势作恶的罪行进行了清算。张献忠发的令牌曰：“照得朱（诛）贼杨某，昔年曾调天下兵马，敢抗天兵，某幸早死于吾忍（刃）矣。今过武陵，乃彼房屋土田，坟墓在此。只不归顺足矣，为何拴同乡绅士庶，到处立团。合将九族尽诛，坟墓尽掘，房屋尽行烧毁；霸占土田，查还小民。有捉杨姓一人者，赏银十两；捉其子孙兄弟者，赏千金。为此牌仰该府。”③说明义军对官绅恶霸的无比憎恨。
在义军攻占武陵的同时，张献忠亲自领兵向江西萍乡进攻，陷万载，分兵两路攻下袁州。袁州是江右门户，失去袁州，则“江右全省皆坏，则两广咽喉断，而金陵之藩篱撤矣”④。在左良玉官军的反攻下，袁州又为官军夺取。由于左良玉部士兵暴虐，明廷被迫撤回其兵，以招募当地兵戍守。张献忠利用官军调换的时机，突袭吉安，连占吉水、永新、安福、泰和等县，并分设地方官吏，安抚百姓，再次夺回袁州。十二月，在江西总督吕大器带兵反扑下，吉安等县又先后失陷。张献忠在江西受阻后，随即回师再据岳州。明廷急派左良玉移镇武昌，并分兵两路，一攻岳州，一攻江西袁州，两地再度给官军占领。为此，张献忠决定北上，在嘉鱼（今湖北境内）沿江一带埋伏部队，大败左良玉的精锐部队，使“良玉军，遂不振”①。张献忠又在沿途收降官军，编为新附营，军容较前更盛。这时，张献忠控制了湖南全部，及湖北南部，广东、广西北部的广大地区。为了将来的发展，张献忠决定进军四川。崇祯十七年（1644）正月，张献忠率部向四川进发。义军攻克夔州，“至万县，水涨，留屯三月”。接着，连克梁山、忠州和涪州，击败总兵曹英，破佛图关，秦良玉率兵来战，被义军击败逃走。义军攻克泸州后，于六月二十日占领川北重镇重庆。从汉中逃来的瑞王朱常浩、巡抚陈士奇、兵备副使陈纁、知府王行俭等一批明朝宗室和官僚，被义军俘获并处死。七月初四日，张献忠命刘廷举守重庆。他亲自率义军，分三路向四川首府成都挺进。沿路州县“望风瓦解，烽火数百里不绝，成都大震”②。四川巡抚龙文光由顺庆驰援成都，又调总兵刘镇藩及附近土兵守城。一时“成都援兵四集，献忠使其众伪为援兵，混入城中，龙文光不能辨”③。八月初七日，义军从四面同时攻城，里应外合，三日城破。
八月初九日，农民军攻克成都。明藩成都王朱至澍、太平王朱至渌自杀，四川巡抚龙文光、巡按御史刘之渤、按察副使张继孟等明朝派驻四川的主要官员因拒不投降，均被农民军处死。“初，李自成使马珂入川，攻陷顺庆。”九月，命将马珂据守绵州，张献忠派艾能奇往攻之不克，亲自去指挥，马珂① 刘献廷：《广阳杂记》卷二。
② 《明史》卷二九四《王孙兰传》。
③ 杨山松：《孤儿吁天录》卷十六。
④ 《崇祯长编》。
① 《明史》卷二七三《左良玉传》。
② 《蜀碧》卷二，中华书局1985 年版。
③ 顾山贞：《客滇述》，上海书店1982 年版。
败走汉中①。十月，李定国攻克保宁；孙可望下龙安，使王运行守之，又率兵攻茂州，克之。接着，艾能奇又攻克雅州。至此，四川大部地区被张献忠的农民军所控制。
十一月十六日，张献忠在成都称帝②，建国号“大西”，改元“大顺”，以成都为西京。大西政权建立后，设置左右丞相，六部尚书等文武官员。命“汪兆麟为左丞相，严锡命为右丞相”。以王国麟、江鼎镇、龚完敬等为尚书。大西政权颁行《通天历》，设钱局铸“大顺通宝”行用。开科取士，选拔三十人为进士③，任为郡县各官。大西政权宣布，对西南各族百姓“蠲免边境三年租赋”。张献忠的号令森严，不许“擅自招兵”，“擅受民词”，“擅取本土妇女为妻”④，违者正法。张献忠封四个养子为王，孙可望为平东王，刘文秀为抚南王，李定国为安西王，艾能奇为定北王。
在军事上，大西政权设五军都督府，中军王尚礼，前军王定国，后军冯双礼，左军马元利，右军张化龙。分兵一百二十营，有“虎威、豹韬、龙韬、鹰扬为宿卫”，设都督领之。城外设大营十，小营十二，中置老营，名为御营，献忠居之。又命孙可望为平东将军，监十九营；李定国为安西将军，监十六营；刘文秀为抚南将军，监十五营；艾能奇为定北将军，监二十营。分兵四出，“遂据有全蜀”。