颖胄存有戒心。这样，萧颖胄进退两难，则不得不归附于我，这是用两封空函安定一州。”
刘山阳进至江安（湖北公安市西北），闻讯后果然中计，迟疑十几天不肯进入江陵。萧颖胄无计可施，只好归属萧衍。王天虎愿以性命成萧衍大业，萧颖胄遂用王天虎首级诱斩刘山阳，送首萧衍，并建议选择吉日立南康王萧宝融为帝，在第二年（501）二月进兵建康。萧衍回答说：“今聚甲兵十万，举兵起事，所凭借的不过是众人一时激愤之情。如顿兵百日，不仅粮草自竭，而且必沮众志，难成大业。今大计已定，岂可中途而废！？”时萧衍部将又劝萧衍迎立萧宝融于襄阳，以取得挟天子以令诸侯的有利地位，然后再发兵东征。萧衍坚决予以拒绝，说：“如果大业不成，将自取灭亡；如功成业就，威振四海，则号令天下，谁敢不从！那时怎么可能受制于人呢？”
十二月，萧衍上表以萧宝融为相国。永元三年（501）一月，萧衍自任征东将军，以弟伟、憺留守襄阳，发檄文于京师，指斥萧宝卷悖德乱政，梅虫儿、茹法珍擅权专杀，声称替天行罚，废昏立明，遂率雍、荆、梁等数州之兵顺江而下。二月，军至汉口，初战失利，众将欲强攻郢、西阳、武昌等数城，萧衍加以制止。他采取了分割包围的战术，将几城团团围住，一方面等待江陵和湘中的后继部队，一方面准备粮草，以逸待劳，收卧取天下之效。三月，安康王即帝位于江陵，改永元三年为中兴元年，以萧衍为尚书左仆射，加征车大将军、都督征讨诸军事，假黄钺。
七月，萧衍指挥军队在巴口大破由建康前来增援郢州守军的十三军。于战俘中得江州刺史陈伯之的幢主苏隆之，派他去招降陈伯之。萧衍对众将说：“征讨不一定非要凭借实力，主要靠声威而已。今我大败十三军，陈伯之闻讯必然大惊失色。江州一纸檄文即可平定。”陈伯之遣苏隆之求萧衍不要进军江州。萧衍说：“陈伯之首鼠两端，可趁其犹豫时逼迫就范。”于是发兵江州。陈伯之不得不束甲投降。
同月，郢城及鲁山等地守敌因长期被围，不堪饥馑疾病，开城求降。萧衍命令对守城军民加以抚卹，死者均给棺材安葬。
九月，萧衍率军东取建康。一路风卷残云，很快就兵临建康城下。久受萧宝卷之苦的建康士庶纷纷出城迎接义师。萧宝卷驱逼二十余万人入台城，企图固守顽抗。但守城将士兵无斗志，先后请降。十二月，宫内禁卫军兵变，杀萧宝卷。萧衍兵不血刃，占领建康。他废萧宝卷为东昏侯，又斩王咺之等四十八个奸佞小人。他因功受录尚书事、大司马、扬州刺史等职，又封建安郡公，位极人臣。
但萧衍起兵的目的是代齐为帝。他根据所谓前代禅让故事，经过一系列合法程序，于中兴二年（502）四月，于建康即皇帝位。国号为梁，改元天监。萧衍时年三十八岁，是为梁武帝。
巩固统治的内外政策萧衍既然建立梁朝，遂贬齐和帝萧宝融为巴陵王，又打算以南海郡为巴陵国，徙王居之。尚书仆射沈约进言，称：“魏武帝曾说过‘不可慕虚名而受实祸。’”萧衍深以为然，派亲信郑伯禽杀了萧宝融。又以自幼残疾、口不能言的齐谢沐县公萧宝义为巴陵王。尽管如此，梁武帝对齐宗室仍很宽容，未像前朝一样尽诛之。他曾对齐宗室萧子恪和萧子范说：“凭借武力并不能得天下，如果没有期运，虽有项羽之力终将败亡。宋孝武帝生性猜忌，滥杀无辜，然而未被猜疑的人终于成为后患。齐武帝认为湘东王萧鸾庸愚而不疑，其子孙最终却死于萧鸾之手。所以有天命的人将不能为人所害。我攻下建康时，人们都劝我杀了你们以除后患，当时如果这样做了，谁敢说个不字！之所以未杀你们，是因为有鉴于东晋以来禅代之际，必然相互屠杀，有伤和气，使国祚不能长久。另外，梁代齐虽是革命，但毕竟与前事有所不同。我与你们虽非五服之宗，但仍是宗属，加上我的父亲又于齐初参预佐命，同甘共苦，情同一家，怎么可以在现在视你们如同路人？！你们兄弟二人若有天命，非我所能诛杀；若无无命，又何必杀之！只能表明我没度量而已。况且齐明帝萧鸾诛杀高帝、武帝子孙，我起义兵，不仅仅是为了自雪门耻，而且还是为了你们报仇。你们若能在建武、永元之世拨乱反正，我怎能不释戈拥戴呢？我是从齐明帝家取得天下，并非夺天下于卿家。你们仍是梁朝宗室，我将坦诚相待，你们也不要怀有见外之心。”萧衍虽然竭力掩饰他协助齐明帝上台的行为，但毕竟还是履行了他不滥杀的许诺。萧子恪兄弟十六人，皆仕梁，其中子恪、子范、子质子显、子云、子晖并以才能知名，历官清显，各以寿终。
梁武帝萧衍统治初期，尚能留心政务，对宋齐以来的种种弊端有所纠正。他上台伊始，除了将宫女二千赐与将士外，又下诏将凡属后宫、乐府、西解等处的妇女全部放遣。又废止东昏侯设立的淫刑乱役，禁绝除习礼乐、缮甲兵以外的一切浮费，提倡节俭。他身体力行，经常只穿布衣，食菜蔬。又虚己待下，采纳众议。他诏令公东府置木、石函各一，规定如果对在位者所未注意的政事欲加议论，可投谤木函；如果以功劳、才能、冤枉未为人所知，投石函。他曾以东昏侯的余妃为后宫，颇妨政事。范云劝谏而萧衍仍无改变。范云又与王茂共同进谏。范云说：“过去刘邦入关中，不沉湎女色，范增因此而对其远大志向感到畏惧。现在明公刚刚平定建康，天下都在拭目以待，为什么要因袭败亡之迹，因女色而失人心呢？”王茂起拜说：“范云言之有理。望明公以天下为己任，不要再因女色而妨政务。”萧衍默然无语。范云乘机请萧衍将余氏赏赐给王茂。萧衍虽然有些舍不得，但也同意了。第二天，他又赐范云、王茂钱各百万。
萧衍还注重整肃吏治，每当选择长吏，都尽量做到廉平；凡被擢举者，亦亲自召见，训以政道。他擢尚书殿中郎到溉为建安内史，左户侍郎刘鬷为晋安太守，二人皆以廉洁著称。又著令：“小县县令有才能者升迁大县县令，大县县令有才能者升迁二千石。”并付诸实施，以山阴令丘仲孚为长沙内史，武康令何远为宣城太守，对于吏治清明起到了促进作用。
萧衍即位后，为了使各州郡置于自己的控制之下，采取了更换异己，任用亲信，兼以讨伐的方针。他以弟憺代萧颖胄为荆州刺史。又以邓元起代刘季连为益州刺史，以王茂代陈伯之为江州刺史。刘季连、陈伯之并不受命，举兵反抗，皆被讨平。梁武帝为了表示自己的宽宏大量，不仅曲赦江、益二州，而且对叛乱头目亦加宽恕。刘季连被俘送往京城，入东掖门，数步一跪拜，来到梁武帝面前。梁武帝笑着说：“你想要仿效刘备割据益州，又没有公孙述不肯降汉的骨气，是不是因没有像孔明那样的谋臣才失败啊！”于是赦刘季连为庶人。陈伯之兵败后降魏，武帝不记前嫌，数年后招降，任命他为通直散骑常侍。
东晋时期，门阀世族专政，虽立国百年而皇权衰落；宋齐以来，皇权虽有加强，但由于诸王、门阀世族、武将寒人等几种政治势力之间的错综复杂的矛盾，政局动荡，国运短暂。为了调和这一矛盾，使封建皇权在各种政治势力的平衡状态下得以长期稳定地行使最高权力，梁武帝绞尽脑汁，尽可能地在不危及皇权的前提下最大限度地满足各种政治势力的政治经济要求。对宗室诸王，他尽量予以实权，或出任方面，或位居台辅。他取消了宋齐以来为防范诸王的典签制，使出镇方面的诸王成为地方政权的实际分掌者。诸王中虽有勤于政务者，如梁武帝的弟弟萧憺在任荆州刺史时，厉精图治，广屯田，省力役，抚恤阵亡将士家属，供给贫困民屯，使荆州长期维持稳定局面，但也不乏奢侈纵欲，贪赃枉法者。对这些人，只要他们无反叛之心，梁武帝都予以纵容，充其量训以家教，以避免骨肉相残的局面出现。他的六弟临川王萧宏是个巧取豪夺的老手，住宅内有库房百余间。有人揭发他打算谋反。梁武帝亲临萧宏住宅，逐屋查看。库房内藏钺三亿，布绢丝棉不计其数。萧宏以为大祸临头，惶恐不安。不料梁武帝因未发现兵器，十分高兴，对萧宏说：“阿六，你很富有呵！”从此对萧宏更加信任。
对门阀世族，梁武帝改变了宋齐二朝对其压抑的作法，尽可能地恢复他们尊崇的地位。下诏命令“凡诸郡国旧族邦内无在朝位者，选官搜括，使郡有一人”。特意置州望、郡宗、乡豪各一人，共计州望二十三人，郡宗三百五十人，乡豪数千人（当时有县一千二十二，乡数不详），安置士人，并让他们负责推荐东晋以来湮灭不显的旧族，使他们有参加政权的机会。在当时，东晋初的百家士族重新得到重视。梁武帝以熟悉《百家谱》的东海徐勉为吏部尚书。徐勉在写给朝臣的文告中，都要避其家讳，以示对百家士族的尊重。萧衍对于宋齐以来“冒袭良家，即成冠族；妄修边幅，便为雅士”的现象深恶痛绝，他命令吏部依据东晋之制，设立选簿，使选举“应在贯鱼，自有铨次”，避免“谱牒讹误，诈伪多绪”之弊，以维护门阀世族的政治利益。尽管如此，萧衍也并不是无条件地赋予百家士族以政治实权。一般说，凡是萧衍的亲故或有功劳的百家士族均可获得礼遇优厚的高官，但他们能否有实权，则决定于其才能和操行。如对尚书省长官的人选即是如此。大族名士谢胐与萧衍关系密切，但生性不堪繁琐，不省职事，萧衍遂以其为侍中、司徒、尚书令，徒有尚书省长官之名，而实权则在同是大族名士却效忠萧衍、熟悉政务的尚书右仆射、侍中范云，以及尚书左丞徐勉手中。范云死后，众人都认为尚书左仆射、大族名士沈约当接替范云，典掌枢要。沈约与萧衍曾同为“八友”，萧衍禅代之际又立有功劳，但萧衍认为沈约为人轻浮，不如尚书左丞徐勉那样稳重忠厚，于是舍沈约不用而以徐勉典掌枢要，与右卫将军大族名士周舍同参国政，使其掌管国史、诏诰、仪礼、法律、军旅大权。徐勉和周舍事君谨慎，决无疏漏。二人曾与别人不住嘴地聊了一整天，但机要之事竟一无所露，众人都非常钦佩。
可是，门阀世族在政治上的腐朽却使得在他们中间像徐勉一类的人如同凤毛麟角。梁武帝为了自身统治的需要，注意在实际政务中发挥寒人的作用。他提出“设官分职，惟才是务”的原则，认为对才华超众的人不以其“居皂隶而见抑”，对生性凶险的人则应“虽处鼎族而宜甄。”天监四年（505），萧衍下诏设立招收寒门子弟的五馆，每馆有生员数百人，由国家供给食宿。只要生员能通一经，策实后即可叙录，“虽复牛监羊肆，寒品后门，并随才试吏，勿有遗隔”。此外，萧衍对“甲族以二十登仕，后门以过立试吏”的选官年令限制也给予一定程度的放宽，下诏规定对寒门中有卓越才能者，选官勿限年次。这些措施为寒门阶层进一步打开了通往中下层官吏的仕途，适应了寒门势力日益崛起的形势。
萧衍是军人出身，靠武力取得天下，所以他对那些拥戴自己的武将功臣优宠备至。武将多是寒门出身。萧衍通过委以高官，封赐显爵的方式，使他们成为新的权贵，时“草泽底下，悉化为贵人”（《粱书·陈伯之传》）。如吕僧珍，起自寒贱，于禅代之际立有殊勋，遂封侯，官至领军将军、散骑常侍，萧衍任其为心膂，“恩遇隆密，莫与为比”。其余如张弘策、曹景宗、陈庆之等人，亦因萧衍称帝而骤富暴贵，或享受甲族权益，或任总方面，或权倾朝野。梁武帝萧衍也尽可能地满足这些人的政治、经济要求，使之成为自己可靠的支柱。
为安排旧族、新贵、寒士，梁武帝定百官九品为十八班，其外又有流外七班；武将内外之班达五十六，有名号二百四十八个。除此之外，梁武帝还不断增置州郡县，以满足门阀世族和寒门素士对官位的需求。
梁武帝优容皇族子弟和权贵后裔以及官吏，他们犯法，全然不受法律的制裁。梁武帝侄子萧正德和大臣子弟夏侯洪等人纠集恶少年公开杀人，劫人财物，梁武帝并不加以处分。御史中丞任昉弹奏曹景宗犯法，梁武帝以其是功臣，按下不治。他优容权贵，却刻于百姓，如果罪该从坐，不论老幼都不得免；一人逃亡，全家人都要被罚作苦役。天监十年（511），梁武帝到南郊祭天，途中一老人拦住他的车，说道：“你使用法律，对民众太严，对权贵太宽，不是长久之计呵！若能改变，对天下是一大幸事！”梁武帝听后，对百姓用法稍有宽缓。
为了有利于封建统治，梁武帝即位后就大兴儒学，制礼作乐。天监元年（502），素善锺律的萧衍，自制四种弦乐器，名‘通’，又制十二笛，辅以锺器，厘正雅乐。天监四年（505），设五馆讲授儒学，并分遣博士祭酒到各州郡立学。他经常亲临国学，讲授经籍，策试生员。天监十一年（512），又制成五礼，共一千余卷，八千一十九条，颁布施行。萧衍自己就是个无所不通的名士，他文思钦明，自幼笃学，博通儒玄。当了皇帝后，虽日理万机，仍学而不止，常常在烛光旁卷不释手，直至深夜。他著有《制旨孝经义》、《周易讲疏》、《乐社义》、《毛诗答问》、《春秋答问》、《尚书大义》、《中庸讲疏》、《孔子正言》、《老子讲疏》等，凡二百余卷，或阐述儒学大义，或以玄学来补充儒学的不足。朝臣对其论点不同意者，都可以奉表质疑，他也一一为其解释断疑。
萧衍博通文史。他钦令编《通史》六百卷，亲自撰写赞序。他才思敏捷，文笔华丽，往往落笔成章。所作的千赋百诗，多是一气呵成，而且尚可文质彬彬，其中也不乏名作，例如“洛阳女儿名莫愁”的诗句到后世还在传诵。他多才多艺，“六艺备闲，棊登逸品，阴阳、纬候、卜筮、占