。两部清军于通州会师，弃北京不攻，到涿州后再分成数部自北而南，在华北平原上纵情驰骋蹂躏。
崇祯帝赶忙下令京师戒严，命令各地人马赶来勤王。满清此次来，算起来已经是第四次入口侵掠。此次防御作战的重任，落在了宣大总督卢象升身上。
卢象升，江苏宜兴人，天启二年进士。虽然文士出身，这位白晰颀长的俊雅男子善骑射，娴将略，能治军，乃真正的文武全才。自崇祯六年开始，卢象升以按察使身份在山西等地讨贼，屡立战功，成为农民军望风丧胆的方面大帅。清军入口时，卢象升正丁父忧，闻难奉诏，穿孝服督师。
听闻朝内杨嗣昌和太监高起潜暗中主持与满清和议，卢象升痛心疾首，入京见崇祯帝慷慨主战。心中无底的青年皇帝闻此，为之色动心壮，发内帑万金犒军，支持他与满清军正面交战。由于主和的兵部尚书杨嗣昌和太监高起潜暗中阻挠，卢象升的军事计划多不得实现。他当时名义上是总督“天下援兵”，其实手中不过一万多兵马。由于不久陈新甲（原宣府巡抚，也被“夺情”视事。此时好玩，杨嗣昌、卢象升、陈新甲三位重臣，皆是孝服在身，其兆不祥）又至昌平，卢象升只能又分兵马与他，这使得自己军力更单薄。
面对汹汹而来的清军，卢象升主张合集数路援军，齐锐共击清军，崇祯帝不纳。
无援无饷之下，卢象升手下只有几千疲卒，在钜鹿附近屯兵。畿南三郡父老闻言，苦请他召集民兵，休整再战。卢象升感泣：“自从我与流贼相战，数十百战未尝败绩。今手下仅疲卒五千，大敌西冲，援师东隔，事由中制，加之食尽力穷，死在旦夕！死则死尔，为国为民，我不愿连累百姓遭兵。”乡野村民闻言，哭声雷动，纷纷捐出家中仅存的口粮为卢象升当军粮。
阴历十二月十一日，卢象升进至贾庄。当时，太监高起潜拥关宁铁骑重兵在五十里以外的鸡泽（地名），卢象升派人请求求援，高公公怯战不应。
卢象升行至蒿水桥，突遇大队清兵，双方遂战。从半夜战至天明，清军铁骑数万，里三层外三层把卢象升几千明军包围。卢象升指挥兵士，拼死力战。“自辰迄末（六个小时），炮尽矢穷”，最终明军士兵皆战死，惟剩卢象升一人，身中数创，仍旧手提三尺剑，亲手杀掉数十清兵。刀箭矛枪之下，卢象升壮烈殉国。
如此战场牺牲的大明烈士，高起潜公公逃回城后，竟掩盖他的英勇战死的事迹。杨嗣昌小人，也想上报“下落不明”来阴构卢象升“临阵逃脱”。最终，当地父老寻得大英雄尸身，杨嗣昌竟然连扣了八十多天，不验尸，不上报，仇及死人，真是奸刻大阴。
卢象升殉国时，年仅三十九岁。其后，其家族死于国难者一百多人，可谓一门忠烈。卢象升诗词均做得很不错，其《前调》一词，壮怀激烈，有岳武穆遗风：“搔首问天摩巨阙。平生有恨何时雪。天柱孤危疑欲折。空有舌。悲来独洒忧时血。画角一声天地裂。熊狐蠢动惊魂掣。绝影骄骢看并逐。真捷足。将军应取燕然勒。”
清军大掠河北后，呼啸奔驰至山东，四处杀掠，并攻陷坚城济南，生俘明朝宗室德王朱由枢。这还不算，清军在济南展开大屠杀，近十六万人被杀，整个城市被抢个精空。
这时候，各地的明朝勤王军已有十来万人，由大学士刘宇亮以及陈新甲统领。人虽众，他们怯生生一路尾随清军，根本不敢进攻。转年二月，多尔衮等人携无数金银财物及数十万被掳汉民、牲畜，自天津渡水还东北。明将皆远远观望，没有一部敢于趁清军半渡运河时出击，眼睁睁看着清兵满载而去。
此次冀鲁侵掠，清军克七十多座城池，杀明官明将一百多人，生擒德王等宗室三人，平民被杀二十多万。清军此次入口，还围攻高阳，当时已经退休在家的前阁臣兼兵部尚书孙承宗年逾古稀，仍旧奋髯而起，率全城人民抵抗。血战两天后，老夫子被清军抓住。他望北京方向叩头，乘守兵不备，投缳自杀。其子侄孙子辈近二十家族男性，皆与清兵格斗而死。
此后，崇祯十五年深秋，松锦大战后清军又攻掠了山东一次，杀掉鲁王朱以派（被俘自杀）。清军转战八月有多，俘汉民近四十万，掠财物无数，饱抢而归。这第五次入口杀掠，也是满清入关前的最后一次大规模入侵。
杨嗣昌柄权以来，丧师丢地，言官为此上章弹劾，崇祯皇帝刚愎自用，认为是他本人亲自擢用杨嗣昌，听不得异议，贬逐上书言官。同时，他对这位书生臣子宠眷不衰，让他负责评议“文武诸臣失事罪”，追穷清兵入口以来各地守官的责任。杨嗣昌十分卖力，详细列出五等罪：守边失机、残破城邑、失陷藩封、失亡主帅、纵敌出塞，然后按罪抓人，大兴刑狱，共杀包括巡抚、总兵、总监在内的官员三十六名，而他这位最重要的廷中指挥者，则没有任何责任。一时间朝野大哗。
清军饱掠而去，明廷稍稍松了口气。杨嗣昌不闲着，于崇祯十二年初出主意，欲从各镇边兵中抽练精兵，经过“精密”计算，数目可达七十余万。崇祯皇帝很满意这个数字，觉得手中如果真有七十多万虎狼之兵，平贼平虏应该有足够的把握。但是，说话容易，行事极难。练兵七十万，军饷哪里出。崇祯十年时加派“剿饷”税，本来是一年的暂征，现在根本未停，又多出一笔庞大开支。
杨嗣昌自然有办法：增派“练饷”。很快搜刮到七百多万两白银。这些人民的血汗钱，绝大多数打了水漂，各地将领、官员玩命虚报兵员数字，无非是借名搜刮敛财，没有几个银子真正用于“练兵”。更坏的后果时，横征暴敛使得饥民雪上加霜，纷纷抛荒田地逃散。所以，崇祯十三年看似空前的“自然灾害”，实则是加派“练饷”敛赋“大跃进”的人祸。如此，精兵没练成，更多的农民逃亡，不少人加入贼军，明政府实际是得不偿失。
清兵进犯的压力减弱后，明廷注意力自然转向在谷城附近“就抚”的张献忠等部农民军，暗中调兵遣将，准备一劳永逸解决掉这群人。
张献忠大奸巨滑之人，在政府军内多有耳目，他来个先发制人，在崇祯十二年夏五月重新造反，攻占了谷城县城。罗汝才等部农民军闻讯响应，几路合军，打下房县。惟一可幸的是，均州一带投降官军的王光恩等五部首领耻于反复，歃血为盟，效忠朝廷，这才保证了均州的安全。
收受张献忠无数金银财宝的“总理”熊文灿听说贼军复反，五雷轰顶，慌忙派左良玉部自襄阳出发杀向房县。
此部明军粮食供应匮乏，一路上除杀马外，不得不采摘野果充饥。明军苦行军十天抵达房县，在播箕寨正落入张献忠的埋伏圈，一万多人被打死。左良玉命大，仅带千把人逃出。均州部分早先“投降”的农民军闻官军败讯，除王光恩一人外，余皆叛去。
崇祯帝气得发疯，立即削去熊文灿官职，逮之下狱。老熊坐在狱中几乎后悔死，又撞墙又扇自己耳光，后悔自己在太监公公面前讲大话。不然的话，他现在正在两广安享荣华富贵。杨嗣昌人精，当然不会再保他（当然，当疏中杨嗣昌也说熊文灿“劳苦功高”，实际上是私庇老熊以哄衬自己无过）。熊文灿被关一年多，问成死罪，秋决时押赴西市砍头。
思来想去，觉得流贼复炽闹得遍地燎原太伤脑筋，臣子中实在无合适人才可用，崇祯帝就直接批示给“心肝宝贝”杨嗣昌，让他以阁臣身份（其兵部尚书一职当时由前四川巡抚傅宗龙代任）出朝督军，任剿贼“前线总指挥”。
在朝内“诸葛亮”了好几年，多处大误皇帝没加追究，现在指派自己出去干事，杨嗣昌还真不好也不能借辞推托。他急趋宫内，丑表功作忠勇状，奏称：“君言不宿于家，臣朝受命，夕启行！”
崇祯皇帝闻言大悦：“卿能如此，朕复何忧！”
君臣二人上演一场让人“感动”的好戏。
转天，崇祯下诏赏赐杨嗣昌金银帛缎大笔，并赐宴送行，亲手斟酒三杯，御赐赠诗：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”盐梅乃人生不可或缺之物，比拟宰相（内阁大学士），意即指老杨以相爷之尊出为大将，可立汉朝周亚夫（其营上曰“细柳”）那样的不世功勋，并希望他一举成功，回朝后仍旧辅帝教养民生。为臣子送行斟酒赐诗，崇祯帝一朝为开天辟地头一回。杨嗣昌感动得边拜边泣，誓要成功。临别，他又获皇帝赐膳。
于是，杨嗣昌威风凛凛，杀气腾腾，率军高举“盐梅上将“的旗标，浩浩荡荡从北京出发，直达襄阳城。阴历八月二十九日，杨嗣昌在襄阳建大本营。十月初一，大誓三军，湖广巡抚方孔诏、总兵左良玉、陈洪范等人咸来拜见听命。
由于左良玉言辞慷慨，能言善论，杨嗣昌对这个武夫很是欣赏，上疏崇祯帝准备专门让他挂“平贼将军印”，予以殊荣，一来可以以将制将，二来买好弄人情让左良玉这块料日后为自己卖命。
左良玉得到崇祯皇帝从大内发出的“平贼将军”印，打了强心针一般，出奇的卖命，不听从杨嗣昌让他把主力集结于兴安（陕西安康）一带的命令，集合生力军从渔渡直入四川，在太平玛瑙山（今四川万源县境内）把张献忠打得大败。老张本人的家眷七人也被官军活捉。
张献忠大贼头一败再败，一个月后，他在逃跑途中遭陕西官军贺人龙部截杀，其左右营将率两千多人投降。苍惶之下，张献忠只能窜入深山老林，大猩猩一样以摘采野果度日，身边仅有残卒数百人。
杨嗣昌闻报，也来了精神，死催左良玉“宜将剩勇追穷寇”，让他一举歼绝张献忠残部。左良玉悍将，自恃有智有功，根本不听调遣，高卧营帐，再不肯派兵穷搜山林密谷。
杨嗣昌狭隘小人，立刻写信给当时朝中的兵部尚书陈新甲，建议以陕西总兵贺人龙代左良玉挂“平贼将军”印。此印很有威力，谁挂此印谁就可以“总统诸部”，平级的将官也要听挂印人指挥。崇祯帝对杨嗣昌言听计从，下诏照准。但杨嗣昌胸无主骨，觉得临阵易将是战争大忌，就又改变主意，上报朝廷要求收回成命。这一来，他把两个人都得罪：左良玉恨他有夺印之心，贺人龙恨他说话不算空放屁。如此之后，兵将与统帅各携贰心，谁都不卖力征剿，大贼张献忠终于得逃性命，遁至湖北一带躲藏起来。
崇祯十三年，连连大败的罗汝才（曹操）与张献忠残兵会合，商议过后，两人达成一致意见，觉得湖北官军云集，只有逃入四川才有生路。
杨嗣昌得报，立刻发文让四川方国安部官军“迎头痛击”这两股人数仅三、四千的农民军。但是，农民军脚快，先于方国安部下渡过昌江。当时，守净堡的川军有五千之多，全都龟缩于山顶，避敌不战，张献忠、罗汝才军得以从容入川。本来，杨嗣昌原有计划是驱敌入川，他以为蜀地峻山险壑，贼军被逼入后可以陷其死敌。岂料，张献忠、罗汝才等人入川后反而如鱼得水，更加势盛（详情见本书《徒持金戈挽落晖》）。
四川处处陷没，贼势大炽，川抚邵捷春及陕西总督郑崇俭充当替罪羊，一个被杀头，一个被革职。
在四川烧杀劫掠了小半年的张献忠等部农民军士气高昂，他们于崇祯十四年年底，拖着数部官军转来绕去玩了好久之后，准备掉头再入湖广。明将猛如虎在开县黄侯城追赶张献忠，求功心切，他不顾手下兵疲将惰，挥军进攻。结果，官军大败，猛如虎的子侄均陷没于阵。
左良玉由于深恨杨嗣昌，完全不听命，本来他应该出湖北郧阳入川堵住贼军，但他却指挥部下军队向陕西兴安开进，故意避开张献忠。农民军乘胜，出夔门经巫山重回湖北。
张献忠部农民军急行军抵襄阳后，获知襄阳城内防守军人数很少，就精选二十骑化妆成官军模样，持从明军处缴得的符信进入襄阳。阴历二月初四夜间，这二十个人在城内首先持刀砍杀守门士兵，然后大呼喊杀，先前埋伏于城内的百十号人乘势而起，四处纵火，襄阳城内火光冲天。城内大乱惊扰，城外贼军大部队从洞开无人守备的城门一涌而入，杨嗣昌苦心经营、号称铜墙铁壁的坚城，一夕即为张献忠所有。其间军资储备堆如山积，至此全部成为张献忠的战利品。数千守军，苍猝不及战，一时间解甲投降。
张献忠在宏丽壮伟的襄阳王宫倨坐，唤人把已经吓得软成一瘫泥的襄阳王朱翊铭押至堂上，自己亲自斟满一杯酒，狞笑着走下座位，说：“王爷，我其实不恨你，也不想杀你，只想杀杨嗣昌。此人远在蜀地，我一时杀他不得，只能借您项上人头一用，杨嗣昌就会因犯‘陷藩’之罪被杀。王爷走好，请尽饮此酒。”襄阳王哆哆嗦嗦端过酒杯，刚一低头欲饮，张献忠抽出钢刀，猛挥之下，王爷身首异处。然后，张献忠从兵士手中接过火把，反扔入帷幕，一把大火把襄阳王府烧成白地。同时，他下令杀贵阳王朱常法以及襄阳府中所有男女眷属，尽掠宫女为营妓，日夜供弟兄们奸淫，开拔前皆杀而食之。
为显示自己的“仁义”，张献忠临走前开库，放银十五万两赈济饥民。
在此一个月前，李自成在河南刚刚杀掉福王朱常洵。
河南本来是富有之乡，但连年灾害，加之明廷七藩封于此地，土地高度集中，贫困人民非死即逃，“桀黠不逞者遂相率为盗”。李自成进入河南之始，手下仅有一千左右兵士，势单力薄。由于明朝官府强敛赋税，当地人难忍官府压榨纷纷造反，几个月就发展到数万人，农民军一举攻克宜阳、永宁、偃师、灵宝、宝丰等地，杀明朝宗室万安王以及各县官员数百人。也恰恰在此时，宋献策和朱金星这两个“知识分子”加入了李自成农民军。朱金星是犯法被贬戌的“举人”，宋献策是江湖术士，二人深受重用。特别是宋献策，首献“十八子主神器”谶